双侧下颌下区肿块，如何诊治？

男，60岁，广东人。因“双侧下颌下区出现无痛渐进性增大肿块2年”就诊。患者于2010年11月无意间发现双侧下颌下区出现肿块，于外院就诊，予以口服中药治疗，病情无好转。2011年1月自觉肿块略有增大，但因无口干等特殊不适未就医。2012年1月因自感双侧下颌下肿块未消退，触压时有轻微疼痛感来院要求诊治。
 
体格检查：一般状态尚可，生命体征平稳，营养中等，心肺未见异常，血压126/85 mmHg，无基础性疾病，全身关节无疼痛。
 
专科检查：双侧颜面、颈部对称，皮色、皮温正常。头微后仰时，双侧下颌下区可见稍隆起肿物，界限欠清，左侧肿物大小约4 cm×3 cm，右侧肿物大小约5 cm×3 cm。触诊双侧下颌下肿物质硬，肿物与周围组织无黏连，轻度触痛，无触压后出血，无波动感及搏动感，肿物表面皮温正常，皮肤无张力，无充血，无破溃及糜烂。分别挤压双侧腮腺及下颌下腺腺体，双侧腮腺导管口流出清亮唾液；两侧下颌下腺导管口流出唾液量极少但均清亮。双侧颈部各区未及肿大淋巴结。
 
下颌骨及颈部CT检查报告双侧下颌下腺增大并异常强化，考虑为“双侧下颌下腺炎”（图1）。查血ANA（-），抗ds-DNA（-），CRP3.65 mg/L，血常规及尿常规均无异常，肝、肾功能正常，补体C3、C4正常；IgG亚型IgG4 3120 mg/L（正常值80～1400 mg/L），诊断为“双侧下颌下区肿物”。

全麻下沿左下颌骨下缘2 cm并平行于下颌骨下缘作4 cm长切口，分层进入，充分暴露下颌下腺，见下颌下腺包膜完整，质硬。松解腺体周围组织，完整切除左侧下颌下腺。同法切除右侧下颌下腺，充分止血后拉拢缝合皮下各层组织及皮肤，并在下颌下切口处留置负压引流管2条。术中见左侧肿物大小约4 cm×3 cm×2.5 cm，右侧肿物大小约5 cm×3 cm×3 cm，呈灰白色，质韧，边界不清，与周围组织无黏连，术中出血量50 mL。
 
术后病理检查结果：左、右侧下颌下腺组织呈慢性炎症，腺泡明显萎缩，淋巴组织及纤维明显增生，肌纤维母细胞明显增生（图2）。免疫组化染色：IgG4(+)，Vimentin(+)，Actin(+)，ALK(-)。
 2 结果
 
术后给予对症及支持治疗。术后第3天拔除双侧下颌下区负压引流管，继续加压包扎，1周后拆除缝线。切口无渗血，无血肿及积液，切口愈合良好。目前术后4个月余，仍在随访中，未见复发征象，未见其他器官受累。
 
3 讨论
 
3.1 发病概况
 
由于对IgG4-SD认识较晚，尚缺乏大规模流行病学调查研究，目前仅有Nishimori等通过对日本自身免疫性胰腺炎（AIP）为期5年的流行病学调查报告，指出AIP在日本的发病率约为0.8/10万。Raina等通过流行病学调查发现，IgG4-SD好发于50岁以上的男性（约占62%～83%）。然而Zen等通过对1990—2009年114例诊断为IgG4-SD的患者调查发现，在IgG4-SD累及头颈部的病变中，男性和女性患病比例几乎相等，而男性患者在IgG4-SD的其他病变中约占75%～80%。本例患者的发病年龄和性别与Raina等的报告较为接近。
 
3.2 病因和发病机制
 
IgG4-SD属自身免疫性疾病，累及全身多个器官和组织。目前关于IgG4-SD发病机制的研究很多，但仍无定论。IgG4-SD的标志物是淋巴浆细胞，它被IgG4阳性浆细胞所浸润，伴随着纤维化、闭锁性静脉炎、泪腺炎以及血清中IgG4水平的升高，现有的研究发现主要是集中在免疫学方面的失调和过敏反应紊乱。
 
Zen等通过对IgG4-SD免疫原性特征的研究提出：IgG4-SD的主要特征是Th2细胞因子和被激活的调节T细胞（Treg）介导的免疫反应。Tsuboi等发现，IL-10、TGF-β、AID（activation inducedcytidine deaminase）均在Mikulicz病患者的唇部唾液腺中高度表达，并指出在Mikulicz病的相关病变中，Treg细胞因子（IL-10 和TGF-β）和AID均有助于特异性IgG4类分子的转换重组以及腺体纤维化。
 
最近，Tanaka等发现Treg细胞因子中的mRNA水平在Mikulicz病患者的唇腺中显著升高，表明Treg细胞因子在Mikulicz病发病中具有重要作用。
 
也有报道认为，在IgG4-SD患者中，调节性细胞因子IL-10和转化生长因子TGF-β过度表达。其中，IL-10引导B细胞产生IgG4，而TGF-β则引导组织纤维增生；而IL-4、IL-5、IL-13对于分子类别转换包括引导IgE的产生和嗜酸性粒细胞的转移至关重要。由此可见，IgG4-SD的发病机制主要是这些异常生长因子的参与。
 
3.3 临床特征及病理表现
 
IgG4-SD通常呈慢性或亚急性起病，多数无全身症状，主要症状与受累器官有关。该疾病通常有2个重要特征，一是肿瘤样增生，此外是过敏样表现如湿疹、哮喘以及轻度的嗜酸性粒细胞升高。
 
Deshpande等报告IgG4-SD的组织病理学特征主要包括席纹状纤维化组织中弥漫的淋巴细胞、浆细胞浸润；伴有阻塞性静脉炎及轻度到中度嗜酸性粒细胞浸润；在腺器官中，浸润倾向于导管周围组织。Takenaka等发现，IgG4-SD患者多合并出现多克隆高丙种球蛋白血症、贫血及血沉和CRP轻度升高。
 
Küttner瘤是一种慢性硬化性唾液腺炎，主要表现为单侧或双侧下颌下腺肿胀，界清，与肿瘤往往不易区分。主要发生在男性，组织病理学特点主要包括严重纤维化、腺泡萎缩以及单核细胞浸润。Kitagawa等报道12例Küttner瘤，发现5例是累及唾液腺外组织的硬化病变，并且根据有无唾液腺外病变而将其分为全身型和局限型。全身型均为男性，多累及双侧下颌下腺，实验室检查常见嗜酸性粒细胞增多、高γ球蛋白血症、高IgG4和抗核抗体阳性；局限型者多累及单侧颌下腺。
 
Tiemann等指出，Küttner瘤中有些病例有发生恶性淋巴瘤的趋势，在增大的淋巴结中可检测到IgG4阳性浆细胞浸润。也有报道称累及腮腺的IgG4-SD可恶变为大唾液腺导管癌。1991年，WHO将Küttner瘤归为肿瘤样病变。
 
根据目前的研究，IgG4-SD患者恶变几率为10.4%，大约是普通人群癌变几率的3.5倍，提示当诊断为IgG4-SD时，有必要排除肿大的器官以及全身其他组织器官癌变的可能性。恶性肿瘤作为IgG4-SD疾病的并发症主要包括淋巴瘤和非淋巴瘤，其中淋巴瘤包括黏膜相关淋巴组织性淋巴瘤（MALT淋巴瘤）和非霍奇金淋巴瘤。
 
3.4 诊断及鉴别诊断
 
该疾病的诊断多根据临床表现及血清学、影像学（CT、超声等）和组织病理学检查。IgG4-SD的确诊主要依赖血清中外周血单纯IgG4水平增高，病变组织免疫组化显示大量IgG4阳性浆细胞浸润。Hamano等对IgG4-SD提出的诊断标准为血清IgG4浓度＞1350 mmol/L。但30%的患者尽管有典型的组织病理学及免疫组化表现，其血清IgG4浓度却正常。
 
Cheuk等近期提出，血清中IgG4阳性浆细胞的绝对值和IgG4+/IgG+浆细胞数目的比值共同升高是诊断的必要条件。部分IgG4-SD可以通过特异性超声表现明确诊断，Küttner瘤的主要超声表现包括：增大的腺体多边界清晰，呈弥漫的不均质回声，散在分布多发低回声区，类似“肝硬化”表现。可有腺管扩张，彩色多普勒可见腺体血流显著，呈放射树枝状，无明显的肿瘤效应和异位血流。
 
Küttner 瘤典型的影像学表现为：下颌下腺的弥漫性肿胀，在CT上密度均匀；T2加权图像上表现出低度到中度信号强度，T1增强图像上表现为均匀增强的中等信号强度。
 
Küttner瘤目前尚无国际公认的诊断标准，总结文献中的意见，归纳如下：
 
（1）慢性病程，以下颌下腺多发，主要表现为单侧或双侧硬化性肿物。
 
（2）实验室检查：γ-球蛋白、IgG、IgE 升高，乳酸脱氢酶正常或仅轻度升高； 可有低浓度自身抗体（如抗核抗体、类风湿因子）；多部位受累患者血清IgG4滴度较高（＞1350 mg/L），IgG4阳性浆细胞和IgG 阳性浆细胞比值＞0.5（IgG4/IgG＞0.5）。
 
（3）组织病理学特征：浸润细胞以淋巴细胞及浆细胞为主，纤维化与炎症共存，弥漫而致密。免疫组化染色显示大量浆细胞表达IgG4，大量CD4 和CD8阳性T 细胞浸润。
 
（4）具有典型的影像学表现以及典型的组织纤维化或硬化。
 
本例患者的临床表现、影像学表现和组织病理学特点均符合Küttner瘤的特征。
 
IgG4-SD应注意与硬化性恶性肿瘤、结外边缘区淋巴瘤、舍格伦综合征以及一些非IgG4相关性炎性假瘤鉴别。其中，Küttner瘤与Mikulicz瘤主要与舍格伦综合征（Sjogren’s syndrome，SS）相鉴别，两者有许多不同点。
 
SS 是一种侵犯外分泌腺体尤以侵犯唾液腺和泪腺为主的慢性自身免疫性疾病，以干燥性角结膜炎、口干症、唾液腺或泪腺的间歇性肿胀为特点，中老年女性多见，临床表现为唾液腺反复增大和缩小，受累器官中有大量淋巴细胞浸润，形态学表现为淋巴上皮性唾液腺炎。类固醇治疗效果不佳，多有抗SS-A抗体和抗SS-B抗体，血清IgG4浓度不升高，受累器官如唾液腺、胆管组织中免疫组化少见IgG4+浆细胞，且IgG4+/IgG+比值较低。
 
3.5 治疗及预后
 
目前，国际上仍无针对IgG4-SD的统一治疗方案，且缺乏长期随访。普遍认为，糖皮质激素治疗效果良好，首选泼尼松30～40 mg/d，后逐渐减量维持。Himi等报告最初给以Mikulicz病患者的剂量为泼尼松龙30～40 mg/d，并未遇到受累腺体和器官衰竭。持续给予泼尼松龙治疗2 个月，通过Saxon等测试唾液腺分泌功能，发现腺体分泌物从1.95 g/2 min提升到3.55 g/2 min，表明通过类固醇激素治疗，Mikulicz病患者受累腺体肿胀和分泌功能明显好转。但是，停用类固醇激素后，泪腺和唾液腺等又会出现肿胀，并且血清IgG4水平增加。因此，在腺体肿胀明显减退后，有必要持续给予糖皮质激素5～10 mg/d的维持剂量或同时结合使用免疫抑制剂。
 
目前，有许多机制可以解释IgG4-SD头颈部病变的患者经过激素治疗后取得的良好效果：①糖皮质激素抑制淋巴细胞浸润和功能；②在糖皮质激素诱导下，促进腺泡细胞再生的导管上皮干细胞的功能会被增强；③经过糖皮质激素治疗后，腺体分泌唾液的能力大幅度提高。但糖皮质激素对唾液腺功能的恢复疗效会随着病程的延长而逐渐降低。病程延长往往会导致唾液腺体显著纤维化以及腺泡细胞再生能力丧失。因此，早期诊断和治疗对唾液腺功能的恢复非常重要。
 
对于复发或难治性IgG4-SD，在激素减药后的维持治疗阶段，加用B细胞清除治疗（利妥昔单克隆抗体）有显著疗效，血清IgG4在治疗后迅速降低，临床症状在数周内也可迅速缓解。
 
2008年，Ghazale等报道第1例利妥昔单克隆抗体用以治疗难治性IgG4-SD，并取得良好效果。但是，由于利妥昔单克隆抗体治疗费用昂贵，难以推广应用。随着人们对IgG4-SD认识的逐步提高，生物疗法及免疫抑制剂疗法被用于IgG-SD的治疗。Raissian等提出，影响疗效的一个重要因素是受累器官的纤维化程度。纤维化较重的患者，往往对糖皮质激素和利妥昔单抗治疗反应不佳。
 
本例患者采用手术治疗，主要基于以下几个方面考虑：①对于病程长的患者，其腺体的纤维化程度较高，腺体功能往往呈现不可逆性恢复；②IgG4-SD 有恶变的可能；③激素长期应用所带来的不良作用；④使用利妥昔单克隆抗体对患者带来难以承受的经济负担。