婴儿牙龈肿物，如何诊治？

患儿，女，2个月时来院就诊。患儿1个月前无明显诱因出现右侧下牙龈唇侧黄豆大小肿物，颜色同周围牙龈，无发热、疼痛等不适。随着肿物逐渐增大，表面黏膜颜色变为青紫色。患儿家属担心肿物影响患儿进食和发育，携患儿就诊。
 
查体：右侧下前牙槽嵴见肿物突起，大小为2 cm×2.5 cm×2.5 cm，质地中等，表面黏膜呈青紫色，无压痛，无压乒乓球样感（图1）。针刺患儿右侧下唇时患儿啼哭明显。口内其余黏膜未见明显异常，乳牙未萌。
图1 肿物的口内临床表现；注：右侧下前牙槽嵴见肿物突起，大小为2 cm×2.5 cm×2.5 cm，质地中等，表面黏膜呈青紫色
 
计算机体层摄影术（CT）检查：右下颌骨低密度团块，边界清，边缘不规则（图2）。
图2 肿物的CT 表现；注：图2A 可见右下颌骨低密度团块，边界清，边缘不规则；图2B 可见肿物突破了唇舌侧下颌骨皮质
 
磁共振成像（MRI）检查：右下颌骨可见一质地不均匀的类圆形高信号肿物，边界清楚，未突破口底及前庭沟黏膜（图3）。
图3 肿物的MRI 表现；注：图3A 可见右下颌骨一质地不均匀的类圆形高信号肿物，边界清楚；图3B 可见肿物未突破口底及前庭沟黏膜
 
实验室检查示：血常规、代谢生化、凝血功能等均无明显异常。尿液VMA：75.9 μmol/24 h，高于正常值（24.98～70.2 μmol/24 h）。
 
手术治疗排除手术禁忌证，采取气管插管全身麻醉下手术切除肿物。手术采用前庭沟入路，切开下颌前庭沟黏膜即达肿物表面。发现病变区下颌骨骨膜不完整，肿物位于颏孔区，为实性，黑色，包膜不完整，向周围骨松质内浸润生长，81、82的牙胚位于肿物内。摘除肿物后发现下颌骨遗留腔隙似蜂窝状，骨质内可见黑色斑点浸润。以磨钻去除有黑色斑点浸润的骨质，至剩余骨面光滑，无黑色斑点浸润。因下牙槽神经管与肿物密切接触，去除颏神经周围骨质，保留颏神经。81、82 连同肿物一起摘除。肿物切除后大体可见肿物表面包膜不完整，切面可见黑白相间的条纹（图4）。
图4 肿物的大体表现及术中情况；注：图4A 可见肿物表面为黑色，包膜不完整；图4B 可见肿物摘除后下颌骨骨腔呈蜂窝状，可见骨质内含黑色斑点；图4C 为肿物摘除后切面可见黑白相间条纹；图4D 可见病变骨质被磨除，颏神经得到保留
 
肿物连同病变骨质及相关牙胚一起送病理检查。病理检查见肿物大小为3 cm×2 cm×1.2 cm，表面有牙齿2颗，未见明显包膜，切面灰黑色，质软，边界尚清，牙齿未见肿瘤浸润。
 
镜下观：纤维结缔组织中见成巢的小圆形细胞，并可见较多含有色素的较大的细胞，未见明显病理核分裂像，未见到明显坏死（图5）。肿瘤破坏骨组织，未见明显神经侵犯。免疫组化：Vimentin /NSE/HMB45/Syn（＋），CK/EMA（大细胞＋），GFAP/S-100（－），Desmin（散在＋），Ki-67（2%＋）。肿物周围骨质大部为骨及纤维结缔组织，中间见少量含色素的肿瘤细胞，未见明显异型。颏孔周围骨质镜下为部分碎骨组织及纤维结缔组织，其中见少量色素上皮肿瘤细胞。
 图5 肿物的病理表现（苏木精-伊红）；图5A 为含有黑色素的较大的细胞（×400）；图5B 为成巢的小圆形细胞（×40）术后情况手术后1周患儿创口愈合良好，尿液VMA恢复正常，予以出院，随诊1年至今未见肿物复发。
 
讨论
 
婴儿黑色素神经外胚瘤（melanotic neuroectodermal tumor of infancy，MNTI），是是一种少见的，多发生于头颈部的良性肿瘤，没有明显的性别差异。MNTI的发病年龄多在1岁以内，其中77%的病例在6 个月之前就被发现，但是也有在成人中发现的病例报道。
 
关于MNTI的起源，曾经有很多争论，目前学者们普遍认为该肿瘤为神经脊来源，理由如下：（1）组织学评价发现肿瘤细胞类似成神经细胞；（2）电子显微镜下可见神经分泌颗粒的存在；（3）患者尿液VMA升高。VMA是尿液中儿茶酚胺的代谢产物之一，它的升高被认为是神经源性肿瘤的标志之一。通常在肿瘤切除后VMA逐渐恢复至正常水平。
 
MNTI被认为是良性肿瘤，但是它生长速度较快，有一定的侵袭性，并且较容易复发，甚至也有恶变的报道，所以该肿瘤的早期诊断和治疗非常重要。本文根据文献回顾及病例分析对该肿瘤的临床表现、诊断和鉴别诊断以及治疗进行重点讨论。
 
1. MNTI 的主要临床表现及鉴别诊断：
 
（1）体格检查：发病年龄多在1岁以内；超过70%的MNTI发生于上颌骨的前部，其他好发部位还有颅骨、下颌骨和大脑，也有发生于附睾、纵膈、股骨的报道；表现为生长速度较快的无痛性肿块；肿块表面可见色素沉着。
 
（2）影像学检查：发生于骨骼的MNTI可为溶骨性骨破坏、膨胀性骨破坏、囊样骨破坏、骨质增生和骨质硬化等多种表现。典型的CT影像为边缘不规则的低密度团块偶有高密度的报道。与周围组织边界清楚，因此可以为手术设计提供准确的参考。MRI的T1加权和T2加权上均表现为低信号团。
 
（3）病理检查：MNTI常由大的并含不等量色素颗粒的上皮样细胞和小的神经母细胞样细胞组成。MNTI的免疫组化表现为很强的不均一性，大的含有色素颗粒的细胞中可见较多的细胞角蛋白，多可见HMB-45但是较少见S-100蛋白。而在小的神经母细胞样细胞当中主要表达的是CD56和突触素。在大多数病例中，两类细胞均可见神经特异性烯醇，在一些病例中可见Ki-67/CD99的表达，提示肿物增长速度较快。
 
（4）鉴别诊断：在临床检查上，MNTI需要与以下疾病鉴别：发育性囊肿；牙源性病变（牙瘤、成釉细胞瘤、牙源性黏液瘤、牙源性角化囊性瘤等）；非牙源性非肿瘤性病变（嗜酸性肉芽肿、骨纤维异常增殖症等）；非牙源性良性肿物（横纹肌肉瘤、霍奇金淋巴瘤、朗格汉斯细胞综合征、尤文氏肉瘤）。根据MNHI典型的临床表现以及影像学表现和病理检查时可见肿瘤细胞上皮样及神经母细胞样的双向性分化及色素的存在可以明确诊断。但是病理检查有时会遇到困难，比如在病理检查取活检组织较小，或病变不典型时，仍应与其他肿瘤相鉴别：当镜下主要为黑色素细胞的上皮样细胞时，应与恶性黑色素瘤鉴别。口腔黏膜的恶性黑色素瘤多见于中老年人，发生于儿童者罕见，诊断儿童口腔黏膜恶性黑色素瘤要极其慎重。
 
此外，对黑色素瘤进行免疫组织化学染色，细胞角蛋白CK（－），黑色素相关抗原HMB45（＋），S100（＋），而MNTI大多K（＋），HMB45（＋），S100（－）。当送检标本主要神经母细胞样细胞组成，并且临床又高度怀疑恶性肿瘤时，应与其他发生于婴幼儿的“小圆细胞”肿瘤鉴别，主要是神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤。除仔细寻找上皮样细胞及色素外，鉴别要点如下：神母细胞瘤可见菊形团形成，部分病例中可见节细胞分化；横纹肌肉瘤可见部分细胞胞浆红染，免疫组化染色结蛋白（＋），肌调节蛋白MyoD1（＋），神经元特异性烯NSE（－），MNTI免疫组化NSE（＋），MyoD1（－），Des 可能阳性。其他小圆细胞恶性肿瘤，如尤文氏肉瘤及促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤在5岁以前罕见。
 
2. MNTI的治疗：
 
手术治疗是目前治疗MNTI的主要方法。也有单独使用化疗治疗MNTI的报道，但是目前认为化疗适用于不适合手术治疗的患者或用于手术治疗前后的辅助治疗。关于手术治疗，争论的焦点在于切除范围的大小。切除范围小，复发的可能性大；切除范围大，造成的缺损就大。
 
在以往的文献中，对MNTI的生物学行为一直存在争议。虽然它具有局部快速生长的特点，并一直被认为是良性的肿瘤，但近年的病例随访资料表明，保守切除后的局部复发率为10%～20%，6.5%的病例出现远处转移。复发可能与肿瘤边缘向骨内浸润，而且肿瘤无包膜或包膜不完整，致手术不易完整切除有关。还可能与术中发生种植或肿物多中心生长有关。
 
在以往的文献报道中，一方面可以见到MNTI有较高的术后复发率，但另一方面也有肿物未完全切除而无复发的病例。可能是由于压实效应启动机体免疫防御系统，摧毁了残余的肿瘤细胞。也有作者解释为可能是肿瘤周边的细胞依赖于中心的一群刺激性细胞，当去除中心的刺激性细胞时，周边的肿瘤细胞就会死亡。
 
在本文所报道的病例手术治疗过程中，发现肿物包膜不完整，肿物侵蚀周围骨质，涉及下颌神经管的位置。在手术中进行了肿物的扩大切除，将肿物内部包涵的牙齿连同肿物一同摘除，但保留了下牙槽神经。随访观察1年以来未见肿物复发征象。
 
MNTI多发生于婴儿期，因此在设计手术方式时，不但应考虑到根治手术，而且应考虑到患儿术后的生长发育，应将缺损减小到最低程度，尽可能保存器官和功能。在不造成严重器官缺损及功能障碍时，应作包括正常组织的肿瘤切除，受累牙胚一并切除。考虑到肿物发生恶变及转移的概率较低，当彻底清除病变有可能造成严重器官缺损及功能障碍时，较保守的刮治术不失为有效的治疗方法，如手术后随访过程中发现复发再进一步处理。