双膦酸盐类药物性颌骨坏死

患者，女，64岁，于2011年3月25日主因“左侧颌下区出现窦道1月余”求治我院。患者于2011年2月，因发现左颌下区皮肤窦道，左下颌肿痛4天求治于外院。拍摄CBCT提示（图1，图2）：左下颌骨骨髓炎。
于2011年2月24日全麻下行“左下颌骨病灶搔刮术及36拔除术”。术后拔牙窝及面屡未愈合并反复溢脓，伴左下唇麻木，多次给予抗炎及局部处理，症状未见缓解，患者否认糖尿病病史。
 
患者曾经于2004年被诊断为乳腺癌，行原发病灶切除术以及双侧腋下淋巴结清扫术，术后化疗（多西他赛联合卡铂），并静脉注射帕米膦酸二钠，4周一次，每次60 mg，6个月后停用。于2008年发现有骨转移，先静脉注射唑来膦酸钠（Zoledronate，泽泰），每4周一次，每次4 mg；6个月后改为静脉注射帕米膦酸钠，每4周一次，每次60 mg；18个月后改为口服氯膦酸二钠，每天一次，每次1600 mg，至今。
 
目前专科检查可见颌面部对称，左颌下区皮肤可见一瘘道，挤压有淡黄色脓性分泌物溢出（图3），双侧耳前区、下颌下区无肿大淋巴结。36处拔牙窝未愈合，此处牙槽骨暴露，可见死骨形成（图4）。
诊断：双膦酸盐类药物性颌骨坏死（BRONJ）。
 
治疗：搔刮左颌下区面屡处，可见少量松动死骨，肉芽组织。2%双氧水、0.9%生理盐水交替冲洗，止血。
 
目前给予保守治疗：双氧水及生理盐水交替冲洗痰管及暴露的牙槽骨创面，每两天一次。建议与其肿瘤科医师协商暂时停用氯膦酸二钠。目前患者正在随访中。
 
2讨论
 
2.1发病机制以及相关因素
 
目前，BRONJ的发病机理尚不明确，但大多数学者认为BRONJ是多因素共同作用的结果。双膦酸盐类药物抑制破骨细胞的功能，促进破骨细胞凋亡，使成骨细胞与破骨细胞活动性失调，造成骨内的毛细血管网丧失，导致颌骨局部缺血和营养供应不足，从而干扰伤口愈合过程以及造成颌骨坏死，或双膦酸盐类药物可直接抑制血管内皮细胞的功能，体内和体外实验均已经证明其通过降低循环血液中血管内皮生长因子含量，从而抑制血管内皮细胞生成，抑制新血管生成，造成缺血性坏死。
 
有的学者认为双膦酸盐类药物可随唾液进入口内，直接作用于口腔粘膜，促进口腔粘膜细胞凋亡并抑制其增殖分化，从而延长伤口愈合。
 
口腔是一个有菌的环境，口腔内正常的菌群在伤口处聚集，增殖，造成组织炎症、坏死。体外实验证实唑来膦酸能促进口腔上皮和牙跟纤维原细胞细胞系的凋亡。根据组织学和微生物学的研究数据显示，有的学者认为双膦酸盐类药物促进放线菌在骨和其周围软组织内的感染，从而导致颌骨炎症及坏死。
 
在有些病例中，如果没有适当的抗放线菌的治疗，即使暂停双嶙酸盐类药物的治疗并结合清创术，治疗后症状似乎没有明显的改善。根据相关文献报道的临床病例分析总结出可能造成双膦酸盐类药物性颌骨坏死的危险因素有：口腔颌面外科操作，如拔牙，种植体植入；牙周手术；不良修复体造成口腔勃膜破溃；牙体牙髓治疗；化疗药物的应用；皮质类固醇治疗；不良嗜好，如吸烟、饮酒；口腔卫生状况差；糖尿病等。
 
2.2临床表现及症状
 
颌骨坏死主要发生在下颌骨，发生在上颌骨的较少，还有极少数的患者上下颌骨均发生；静脉注射该类药物比口服容易导致颌骨坏死；含氮高效的双膦酸盐类药物，（如唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸）较不含氮的双膦酸盐类药物容易致颌骨坏死；此类药物用于治疗多形性骨髓瘤和乳腺癌骨转移时容易发生颌骨坏死；尚无明显的性别差异。
 
有的患者没有症状，有的患者牙槽突的粘膜上存在一处或多出溃疡，并伴有上颌或下颌牙槽骨暴露，并有死骨形成。有的患者口内或口外可见瘘道，挤压可有脓性分泌物溢出，可伴有颌骨疼痛，麻木感，牙齿松动，一般的抗炎治疗无效。病损发展可引起骨暴露扩大和疼痛加剧。
 
2.3特殊检查
 
2.3.1菌培养
 
均为口内正常菌落。但有些学者开始研究放线菌与BRONJ的关系，并假设是放线菌造成的感染，提出治疗时适当的给予针对放线菌的抗炎治疗。
 
2.3.2活体组织检查
 
其特征类似慢性骨髓炎，显微镜下可见：部分骨坏死的残片伴随细菌聚集；严重的炎性侵润。
 
2.3.3影像学检查
 
在病变的早期阶段没有临床价值，但随着病情发展可以显示其颌骨破坏的特征。有的学者认为全颌数字化曲面断层片和根尖片足以用来诊断和随访BRONJ，CT扫描可以考虑用于进一步确定病灶。
 
2.4临床诊断及分期
 
BRONJ的诊断主要依据病史、临床表现，以及一些辅助检查。根据美国口腔颌面外科协会（American Association of Oarl and Maxillofacial Susgeons，AAOMS）制定的意见书规定：如果患者有曾经或正在使用双膦酸盐类药物的病史，在口腔颌面部区域骨暴露持续8周以上并且没有颌骨放射治疗病史的患者考虑为BRONJ。根据AAOMS规定，将BRONG分为0一III期。
 
0期：患者没有骨坏死的临床症状，但存在不明确的临床症状或影像学表现；I期：有骨暴露或骨坏死存在但无感染；II期：骨暴露或骨坏死的区域有感染症状，如疼痛、红肿，还可能有脓性分泌物溢出；III期：骨暴露或骨坏死伴感染，有疼痛，以及伴有以下一种或几种症状，病理性骨折、口外瘘道、骨质溶解扩展到下颌骨下缘或上颌窦底。
 
2.5预防
 
开始用药前应做系统的口腔检查，保持良好的口腔卫生状况，对于牙体牙髓及牙周疾病应积极治疗，去除不良修复体，拔除无保留价值的牙齿，尽量避免种植体植入。待各种治疗造成的创伤愈合后再用药。用药过程中应定期做系统的口腔检查，保持良好的口腔卫生状况，对于早期的龋坏及牙周疾病应尽早治疗，以防疾病发展到晚期时需要拔除牙齿。尽量避免摩擦损害（慢性创伤）。
 
对于用药过程中需要拔除牙齿的病例尽量微创拔牙，并且需要缝合。拔牙后用0.12%的洗必泰漱口，每天2次，持续半个月。定期查看病情变化。与肿瘤科的医师协商是否可在拔牙前后停止双膦酸盐药物的使用。拔牙前三个月开始停药，直至拔牙创愈合。但没有证据支持这种停药有利于病损处不发生骨坏死。有些研究人员提倡小剂量间断性用药，提倡用药3年后暂停用药，复发时重新开始用药，以此来降低发生骨坏死的风险，但没有标准的具体的用药方案，对于“大剂量”的规定也不明确。还有些研究人员提出通过测量血清及尿液中的羧基末端肽（CTX，一种胶原片段，由基质金属蛋白酶作用产生，在骨重建、转换时释放）的含量来判断骨转换情况，以及拔牙是否安全，有些人认为血清中的CXT>150 pg/ml时拔牙相对安全。
 
2.6治疗
 
目前主张以保守治疗为主。手术对BRONJ没有益处，在某些病例中反而会加重病情，因此建议尽量避免诊断或治疗性的外科手术操作。
 
2.6.1保守治疗：
 
对于颌骨坏死范围较小的患者可采用保守治疗。
 
全身治疗：10-15天的静脉抗炎治疗，可以用阿莫西林、盘尼西林等抗炎药物。有人提出大剂量、长时间的应用抗生素对疾病治愈是必要的。对于严重感染和大面积病损应2-4周内静脉注射，接着口服用药6-12个月。
 
局部治疗：每72小时用洗必泰冲洗一次暴露的病损组织，持续4周。每12小时用洗必泰漱口一次，持续一个月。
 
2.6.2手术治疗：
 
清创术应用于保守治疗效果不明显以及颌骨坏死面积较大的患者。手术时要尽量扩展性切除坏死的骨组织，如切除骨组织过多可考虑人工植骨或自体骨移植。但无论是保守治疗还是手术治疗，治疗期间最好可以暂时停止双膦酸盐类药物的注射或口服。
 
2.6.3高压氧治疗：
 
曾有人提出此种治疗方法效果不明显，但新近的研究显示这种治疗方法有一定的疗效。高压氧治疗应用于放射性颌骨坏死的治疗，有的学者提出也可用于治疗BRONJ，希望高压氧治疗可以促进创口愈合，减少水肿和炎症反应，调节干细胞，并适度减低双膦酸盐类药物造成的骨转换平衡的破坏，并进行了临床应用，患者症状得到缓解。
 
通过回顾分析以及相关体外实验表明双膦酸盐类药物的应用与颌骨坏死有一定的相关性，但发病机制不明确，颌骨坏死可给患者带来极大的痛苦，而且目前各种治疗的效果都不是特别理想，因此在应用双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移时要考虑到此并发症，用药前注意预防，用药过程中注意密切监测口腔疾病的发生发展。希望随着临床与基础研究的进展使患者在受益于双膦酸盐类药物的同时不再受其副作用的困扰。