非综合型乳牙列先天性多数牙缺失1例

1 临床资料
 
患者，女，4 岁。因口腔缺牙，咀嚼功能障碍就诊。既往史：患者母亲否认系统病史，患儿出生后既往体健，无拔牙史及牙脱落史。家族史：患者亲属中未见此类疾病，其父母恒牙列完整无缺牙，其有一弟弟，3 岁，乳牙列完整无缺牙。
 
全身体格检查：身高88 cm，体重19 kg，智力正常，能配合检查，视力正常，听力正常，口齿清晰。毛发、汗腺等发育正常。口腔检查：乳牙列，上颌牙列完整，牙列稀疏。左下颌仅有Ⅱ、Ⅲ，右下颌仅有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，下颌缺5 颗乳牙（数目异常），下颌Ⅳ形态近似恒前磨牙（形态异常）。下颌无牙区牙槽嵴严重吸收呈刃状、呈未发育状。上下颌颌弓关系正常。
 
口腔曲面体层检查（图1）发现右下乳牙Ⅳ牙根异常，上颌见16、12、11、21、22、26 牙胚，下颌见31、33、41、43 牙胚。未见其他乳牙（缺失5 颗乳牙）及缺失18 颗恒牙牙胚（17、15、14、13、23、24、25、27、32、34、35、36、37、42、44、45、46、47）。
头颅正位片（图2）、头颅侧位片（图3）：眶距稍宽，鼻发育正常，颞下颌关节未见异常，咬合状态时，面下1/3 距离正常，锁骨正常。生长发育检查未见异常。血清微量元素（铜、锌、铁、镁、钙）检测测定正常，未查ALP（碱性磷酸酶）。
诊断：单纯性（非综合性）多数牙先天性缺牙。
 
2 讨论
 
2.1 诊断依据
 
根据Macall 和Schour 恒牙发育时间表，3 岁左右除第3 磨牙外所有恒牙的硬组织开始形成。本病例年龄已经到了4 岁，检查结果17、15、14、13、23、24、25、27、32、34、35、36、37、42、44、45、46、47 牙胚先天缺失。临床根据缺牙的数目，可将先天性缺牙分为少数牙缺失畸形（Hypodontia），指牙齿缺失1～5 颗；多数牙缺失畸形（Oligodontia），指牙齿缺失6 颗及6 颗以上。本病例属于多数牙缺失畸形。根据患者是否伴有其他器官的发育异常，可分为单纯型（Non-syndromic）和综合征型（Syndromic）先天性缺牙2 类。患儿除缺牙外，遗传系谱：患儿父母及其弟弟无先天缺牙；系统病史：患儿无系统性病史；伴发症状：无伴发其它系统的异常；影像检查（图2、图3）、微量元素均无异常。结合患儿病史，本病例属于单纯型（非综合型）先天缺牙。诊断：单纯性（非综合性） 多数牙先天缺失。
 
2.2 分子水平病因学认识
 
非综合型先天缺牙病因不明确，其发病与遗传因素、环境及后天因素有关。基因水平的认识多集中在对盒基因（Pax9）和肌节同源盒基因（Msx1）。近年来研究表明，Pax9 基因是与非综合征型先天缺牙关系最为密切的候选基因之一。2000 年，Stockton 等对1 个患多数牙齿缺失的大家系进行遗传连锁分析，首次将Pax9 确定为致病基因，并发现该基因存在219 （InsG） 框移突变。2003 年袁林天等对2 例多数牙先天缺失患者与家庭成员静脉血提取DNA 进行初步研究，结果外显子3 的第88、89 位点上发现2 个单核苷酸多肽性位点（SNPs），其中第88 位为C 变为T，第99 位为G变为C，前者是同义突变，后者是错义突变，由丙氨酸变为脯氨酸。认为多数牙先天缺失可能与Pax9 基因外显子3 的第88、89 位点上的2 个单核SNPs 有关。2005 年赵计林等分别以先天性多数牙齿缺失家系A、家系B 中患者及健康家庭成员进行分子水平研究，结果109 （InsG）及139（C-T）突变造成PAX9 基因DNA 结合功能丧失。2011年张婕等采集2 个新疆维吾尔族非综合征型先天缺牙家系的颊黏膜拭子提取DNA 进行分子水平研究，结果Pax9基因外显子3 的85、86 位点的改变。Suda等对日本1 个家族14 个家庭成员的8个非综合症先天缺牙的研究中发现PAX9 盒基因321_322（insG）一个新的移码突变，321_322insG基因的mRNA 比野生型基因更不稳定，导致mRNA 不稳定引起蛋白生产的显着下降，表明PAX9 盒基因321_322insg 新的移码突变作为本例家族性非综合征先天缺牙的发病原因。2013 年Boeira Junior等报告家族性先天缺牙新的错义突变位于PAX9 基因外显子2杂合突变C503G，导致丙氨酸甘氨酸残基168 的氨基酸的改变（Ala168Gly）。
 
Pax 基因是胚胎发育早期器官形成过程中的调节因子，负责器官发生的时间、地点等。目前研究表明，Pax9 在牙齿发育过程中起关键调控作用，是引起多数牙先天缺失的主要致病基因，但其突变的方式和位点多有争议，这主要与缺牙的数目、位置和患者的种族有关。即使表现型相同的患者，基因型也不一定相同。人类Msx-l（Mash homeobox-1）基因位于染色体4p16。3-p16。1，全长5713bp，属于同源异型盒基因中的Msh 家族。它包含2 个外显子，编码的蛋白质为含297 个氨基酸的转录因子，在胚胎发育的多种组织中有所表达。Msx1 是一种重要的转录因子，其在牙胚外胚层和间充质中表达，在颅面、牙齿发育过程中起重要作用。1996 年Vastardis等[7]表明在同源盒基因Msx1 突变导致一种常见的发育异常- 家族性先天缺牙，Msx1 功能是特定的人类牙齿正常发育的关键。
 
2008 年李午丽等研究1 个中国少牙畸形家系Msx1 基因的突变情况，收集先证者和部分家系成员的外周血标本，采用聚合酶链式反应（PCR）结合DNA 直接双向测序的方法，检测了该家系中7 例患者及7名表型正常者和100 名无亲缘关系健康个体的Msx1 基因，结果所有患者的Msx1 基因上均存在剪切突变（Ⅳs1-2A>G），该突变在家系正常个体及100名健康对照个体中均未发现。他们认为Msx1 基因上发现的IVsl-2A>G 为一个新的剪切突变，它可能是造成该家系先天性缺牙的致病突变。2009 年，袁林天等从4个多数牙先天缺失患者与家庭部分成员、1 个唇腭裂并发少数牙先天缺失的患者、1 个牙列完整的对照儿童共14 人的静脉血中提取DNA，PCR 扩增Msx 基因外显子1、2 的编码区结合系谱进行序列对比分析发现3 个可能的单核苷酸多态性位点（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）。这3 个SNPs 均位于外显子1 中，且来自不同家系的3 个患者在这3 个位点上同时出现杂合突变。其中，311 位点由G 变A，对应的密码子由编码甘氨酸的GGC 变为编码天门冬氨酸的GAC，发生了错义突变；402 位点由C变A。对应的密码子由CCC 变为CCA，但仍编码脯氨酸，属同义突变；458 位点由C 变T，对应的密码子由编码丙氨酸的GCC 变为编码缬氨酸的GTC，发生了错义突变。他们认为：多数牙先天缺失可能与Msx1 基因上该3 个单核苷酸多态性位点有关。他们的研究并没有解释Msx1 的基因突变位点相同，缺牙的位置、数目等临床表现却不尽相，即基因水平相同表形却不同。
 
2010 年王华等检测198 例先天性缺失牙患者和207 名健康人Msx-1 基因2 个SNP 位点（rs3821949 和rsl2532）病例对照研究，他们认为编码区SNP 位点rs3821949 与单纯性散在性先天性缺失牙有明显的相关性，有A 等位基因的人群发生先天性缺失牙的危险性相对高。对单纯性多数牙先天缺牙基因水平同时检测PAx9 及Msxl 的研究报道很少，王璟等对1 例多数牙先天缺失患者及其家人的人类成对盒基因（Pax9）和肌节同源盒基因（Msx1）突变位点进行研究，基因筛查结果显示先证者及其母亲的Pax9 外显子3 第718 位点上由G 变为C，属错义突变，导致与之对应的第240位氨基酸由丙氨酸变为脯氨酸，Msx1 未见突变。他们认为多数牙先天缺失可能与Pax9 基因外显子3的第718 位点上的错义突变有关。牙齿发育过程中Smoc2 基因突变与先天缺牙的关系是近两年发现并报道的。2011 年Bloch Zupan等对牙本质发育不良表型先天缺牙的2 个受影响的儿童被发现携带Smoc2 纯合子突变，在人类中第一次报告SMOC2 是早期牙齿发育基因。此外，Bergendal 等报告了多数牙先天缺失相关的Edaradd 基因突变。
 
3.3 问题思考
 
笔者发现的这例病例，有以下几个问题：（1）乳牙列缺牙5 颗，牙功能部分缺失，行使咀嚼功能时效能降低，同时牙槽骨受压力刺激加重可致粘膜下骨皮质破骨细胞活化导致牙槽骨继续吸收，如何避免牙槽骨继续吸收。（2）18 颗恒牙胚先天缺失，患儿替牙阶段其继承磨牙也将缺失，届时牙槽骨已经严重吸收，咀嚼功能靠什么修复。（3）患儿年龄小，处在生长发育期，需要营养促进发育，如何保证患儿有很好的咀嚼功能，同时合理刺激促进颌骨的发育。