综合治疗大范围口腔黏膜恶性黑色素瘤

1 病例报告
 
患者，男，52岁，因腭部黑色斑块伴溃疡1月入院。1月前偶发现腭部出现1花生米大黑色斑块，溃破伴疼痛，曾行抗炎治疗，症状无明显缓解.随时间推移，黑色病变范围逐渐增大.影响进食及吞咽到我院外科就诊。
 
专科检查：硬软颚部黏膜广泛黑色素沉着，硬软腭交界区域见2.0 cm×1.5 cm黑色斑块，中间溃疡，边缘隆起，界限不清楚，病变越过腭中线。双侧下颌及颈部未扪及肿大淋巴结。
 
治疗：经皮微创气管切开术全麻下行腭部病灶冷冻治疗（1次）+双侧颈部淋巴清扫术。术后腭部病灶冷冻治疗（3次）+卡介苗划痕主动免疫治疗（18月）。
 
2 结果
 
术后病理报告：腭部恶性黑色素瘤，双侧颌下及颈部未见淋巴结转移。免疫组化示：S一100、HMB一45、Ki一67（30%+）、PCNA（+）均呈阳性。
 
术后伤口愈合良好，腭部未见黑色素斑块。18月后复查，未见胂瘤复发及转移。
 
3 讨论
 
3.1 年龄
 
口腔黏膜MM多见于男性，40岁前不易早期发现和诊断，最常见于65～79岁，平均发病年龄比皮肤MM晚20岁。
 
3.2 诊断
 
症状和体征典型的恶性黑色素瘤诊断容易，对于出现以下信号的黑色性口腔黏膜病变要高度怀疑：1）颜色：杂色；2）边缘：参差不齐呈锯齿状，或出现卫星灶；3）表面：不光滑，粗糙伴有鳞片状脱屑，溃疡、出血，高出黏膜面等；4）感觉异常：局部发痒，灼痛或压痛，近期生求加快等。
 
Masahiro认为大多数口腔黏膜MM无非表现为3种形式：结节瘤状、斑块状或肉眼可见的斑点状，都可通过临床确诊，无需病理取材。而任何术前外科创伤性刺激如取材，拔牙或者直接切除都导致肿瘤的远处转移。如果是不易确诊的无色素样MM则必须在冷冻状态下进行病理取材活检嘲。Bong等通过对照研究发现，切取活检没有增加MM邻近组织种植和血行转移的危险。
 
3.3病因
 
黏膜上皮内潜伏着的黑色素细胞或黑痣在外界因素的刺激下可能恶变而发展成为MM。皮肤MM被认为与急性紫外线损伤有密切关系，而口腔黏膜MM的病因不详。
 
MM有2种生长方式，早期为放射状扩张型生长，浅表扩散型即属此类。恶性黑色素细胞沿基膜层水平方向扩展，此期甚短，此后迅即进入垂直向生长期。侵犯深层结缔组织后呈上下方向扩展，结节型即属此类。
 
3.4治疗方法
 
3.4.1 原发灶治疗
 
手术切除：黏膜MM尚无明确的分期体系，其局部切除范围尚存争议。Balch等认为，2 cm的切除范围已是安全范围，溃疡是影响预后及复发的最显著因素。Ziteli等则认为，若病变范围直径<3 cm，则1.5 cm的切除范围已足够；若病变范围直径>3 cm，则需要2.5 cm的切除范围。
 
3.4.2 冷冻治疗
 
机制：对肿瘤细胞的直接杀伤及增强局部和集体的免疫功能。免疫应答的强度与抗原的量和抗原反复刺激的次数有关。单纯手术治疗患者的3年和5年生存率显著低于单纯冷冻组和综合治疗组，而单纯冷冻组与综合治疗组间差异无显著性意义。
 
3.4.3 颈淋巴清扫术
 
Masahiro认为对于仅有原发灶而无淋巴结转移的口腔黏膜MM是不需要行颈淋巴清扫术，对于2期伴区域性颈淋巴转移和3期远处转移的口腔黏膜MM则需要行单侧或双侧颈淋巴清扫术。Tomocic等不主张行预防性颈淋巴清扫术，淋巴清扫术与否对于局部病变控制和术后存活时间元显著性影响，只有当临床出现转移阳性指征时才考虑行淋巴清扫术，有转移者术后平均存活时间为18月，无转移者为46个月。
 
李华等研究提示：颈清的实施一定在原发灶完全控制的情况下进行，原发灶多次冷冻效果不明显时可以在冷冻下行扩大切除术（如上颌骨全切等），然后同期行选择性或治疗性颈清，颈淋巴结转移的部位大多局限在工、Ⅱ两个区（78.9%）。
 
颈清扫术是否适合所有恶性黑色素瘤患者尚存在争议，但多数学者认为，不同形式的颈清术对延缓肿瘤的转移有一定作用，特别是术中淋巴结定位技术的应用能在一定程度上增加患者的生存时间。对于病变厚度超过0.75 mm的患者，临床若无淋巴结受侵证据，需行哨位淋巴结活检。哨位淋巴结活检阳性的患者，应该行颈淋巴结清扫术。哨位淋巴结是MM患者的一个重要的独立预后因素。
 
3.4.4 放疗
 
多数学者认为口腔黏膜MM对放疗不敏感。Trotti等的研究显示，72%的患者对放疗敏感，44%获得局部控制。Lee等则认为，若临床可见肿大淋巴结，淋巴结≥3个或任何1个淋巴结直径≥3 cm，淋巴结切除后应考虑放疗。而放射治疗的总剂量对预后也有重要影响。Tomicic认为，对颈部淋巴结进行放疗意义不大。
 
3.4.5 生物化疗
 
黑色素瘤细胞对化疗药物相对不敏感。目前，以氮烯咪胺（DTIC）为主的CVD化疗方案：DTIC+嘧啶亚硝脲（ACNU）+长春新碱（VCR）联合白细胞介素2（IL一2），被认为是治疗晚期黑色素瘤较为有效的药物，反应率近20%，但相关文献报道数据较少，尚需进一步观察。
 
日本有学者报道称，对12例术前未行外科创伤性操作（活检，拔牙或切除）的口腔黏膜MM进行一期原发性口腔MM手术切除，术中应用DTIC+ACNU十VCR+A群溶血性链球菌（OK一432）进行生物化疗，其5年生存率高达91.7%。
 
3.4.6免疫治疗
 
目前主要有以下几种方法：生物反应调节剂如（IL一2）和干扰素（IFN）的应用、免疫刺激剂的应用和疫苗的应用。其中IFNa一2b的价值越来越受重视。文献报道，应用高剂量的IFN一2b联合甲氰咪胍作为术后辅助治疗，可刺激T杀伤细胞，抑制抑制性T细胞，可使肿瘤范围缩小并局限，显著改善无瘤期和生存率。卡介苗（BCG）能使黑色素瘤患者体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，刺激患者产生强力的免疫反应，以达治疗肿瘤的作用。BCG可用皮肤划痕法、瘤内注射和门服。目前国内常用的方法是灭活卡介苗划痕法，其作用是活化T细胞，巨噬细胞以及抵抗抗原复合体的封闭作用。Stern认为化疗和免疫治疗对于MM的局部控制和存活时间无显著性作用。
 
3.5预后
 
口腔黏膜MM的预后很差，一般取决于治疗及时与否，浸润程度和有无转移等。浅表扩散型MM生长较慢，属于原位型，预后较好，结节型MM为侵袭性，生长迅敝早发生远处转移（肺，肺，脑），预后很差。刘云生报道：3年生存率仅为2.97%，中位生存时间为17个月，与皮肤恶性黑色素瘤的生存率相差甚远。林国础研究显示：口腔恶性黑色素瘤单纯切除的3、5年生存率为0，手术加冷冻治疗的3年生存率则可达66.7%，5年生存率也可达33.3%。Patel等研究认为，口腔黏膜恶性黑色素瘤I期和Ⅱ期口腔黏膜恶性黑色紊瘤手术切除后随访3年局部控制率为58%（7/12）。Rapidis：根治性广泛切除术后复发率40%～60%，主要用于已有远处转移而无淋巴结转移患者。Masahiro认为综合治疗前外科创伤性操作刺激（活检，拔牙或切除）是影响口腔黏膜MM生存率的重要因素。9例曾有活检、拔牙或手术切除的口腔黏膜MM经综合治疗后5年生存率仅为25.9%，而术前未行任何创伤性操作的口腔黏膜MM采用相同的综合治疗方案，其术后5年得生存率高达91.7%。