结节性硬化病合并面部纤维血管瘤2例

1 一般资料
 
患者一，郝某，男，27岁，颜面部丘疹、结节22年，口腔内牙龈多发性无痛性肿物15年影响进食就诊。患者自幼有癫痫，首发年龄为2岁，为全身强直一阵挛发作（癫痫大发作），长期服用苯妥英钠，控制尚可；16岁时曾行脑部胶质瘤手术；自3岁发现反应迟钝，存在学习能力差、计算障碍、语言障碍。
 
查体：脉搏115次/min，表情淡漠，沉默寡言，理解力差，心肺肝脾无异常。颌面部稍不对称，左侧上颌牙槽突所对应皮肤轻度膨隆；鼻翼两侧、面颊呈蝶形分布、密集排列的葡萄状淡褐色坚实丘疹，界限清楚，质硬，无压痛，伴轻度毛细血管扩张。口内检查见21—27、32—38颊侧，1326腭侧肿物，粉红色，有蒂，表面光滑有结节，质地中等，无明显活动度，无压痛，部分覆盖牙面。肩胛、背、腰、骶等处可见百余个大小不一中等硬度囊性肿物，穿刺可见白色乳酪样内容物；两大腿屈侧见高于皮肤表面淡棕色坚实斑块、横向分布、表面不平。
 
全胸片可见右Ⅶ肋骨呈粗大条索样不均匀高密度影，肋骨增生；全景片示：牙槽骨不规则吸收，左颏孔区皮质骨增生；CT检查示双侧脑室周围有多个大小不等的钙化结节，考虑为胶质瘤（巨细胞星形细胞瘤），见图1～图4。

患者二，郝某之姐，女，34岁。无癫痫病史，智力正常，无全身系统性病史。
 
查体：脉搏95次/min，两侧鼻旁见小范围肉色丘疹、结节，光滑，质软，无明显毛细血管扩张；左手食指甲根部绿豆大小淡红色纤维瘤；背部有4×3 cm2、3×3 cm2、1×1.5 cm2色素脱失斑各一；其余未见明显异常，见图5。

2 治疗方法及结果
 
患者一于全麻下行“口内牙龈增生肿物切除+面部纤维血管瘤切除+邻近组织瓣转移修复术”，术后创口愈合良好，病理报告示：（口内）纤维性增生伴部分区域血管增生、扩张，见图6；（面部）纤维性增生伴部分区域血管增生，扩张及皮脂腺增生，见图7。患者二用棉签擦拭法行液氮冷冻，每次3个冻融周期，每周1次，经3次治疗皮疹消失。
 3 讨论
 
TSC是一种多系统受累的神经皮肤综合征，亦称斑痣性错构瘤病；主要累及外胚层器官发育异常所致病变，胚胎发育早期外胚层神经板发育为脑、周围神经、眼球，余下的表面部分衍化成皮肤；因此遗传因素引起外胚层细胞发育异常可导致神经系统、皮肤和眼同时受累。TSC也可累及中胚层内胚层器官如心肺骨肾和胃肠等，从而使得其临床表现因病变部位的不同而复杂多样。
 
作为目前少数几种仅依靠临床表现就能明确诊断的常见遗传性疾病之一，TSC发病率约为1/6000～1/10000，其中有阳性家族史者占14%～50%；男女之比约2：1～3：1；临床报道中散发性患者与家族性患者发生率问无显著性差异。研究发现TSC致病基因有2种类型，I型定位于9号染色体（9q34），编码错构蛋白；Ⅱ型定位于16号染色体（16p13.3），编码马铃薯球蛋白；此两种基因产物均参与细胞生长和肿瘤发生的调节。I、Ⅱ型引起的表现型可完全相同。
 
TSC的诊断以临床特征为依据，现通用的诊断标准包括主要症状11个，次要症状9个；这对姐弟患者，与之相符合的临床特征包括：面部纤维瘤、多发性指（趾）甲纤维瘤，脑部结节、鲨革样斑、色素脱失斑等。
 
作为TSC三联征之一，皮肤损害最具特征性；其中面部血管纤维瘤发病率较高，见于88%～96%的病人，2～6岁开始出现，青春期逐渐明显，常出现在鼻唇交界处、颞部、口周、前额等，原先称之Pringle皮脂腺腺瘤，后病理学证实其实为血管纤维瘤，与口腔颌面部上皮样血管瘤在病理上亦不尽相同；鲨革样斑发病率为15%～20%，实为结缔组织痣，临床表现为灰褐色、粗糙、略高于皮肤表面，常见于背部或躯干两侧；多发性指（趾）甲纤维瘤又称Koenen肿瘤，发病率为13%；色素脱失斑又称叶状白斑，发病率为7%，呈叶形、卵圆形或不规则形，见于四肢及躯干，有文献报道临床就此误诊为“白癜风”，提示皮肤科在诊断儿童皮肤病时应注意TSC，避免误诊。
 
癫痫是TSC患者最常见的临床症状之一，约占80%～90%；其为大多数此类患者就诊的首发症状。尽管因为癫痫缺乏特异性未纳入诊断标准，但由于TSC患者具有癫痫高发病率、年龄低的特点，因此有着很好的参考和提示作用。患者一自幼癫痫，后一直服用苯妥英钠治疗，导致全口出现严重的药物件牙龈增生；早年发生癫痫者易出现智能发育障碍，患者一有着明显认知障碍，睡眠障碍，且伴有焦躁抑郁情绪；而患者二智力发育正常且无癫痫病史。
 
其他系统受累表现，如骨囊肿、视网膜错构瘤、眼底色素脱失斑、肾平滑肌脂肪瘤、多囊肾、心脏横纹肌瘤、肺淋巴平滑肌瘤、多发性牙釉质小凹、错构瘤性直肠息肉等；可随年龄增加发生率逐渐增加。其中肾脏病变的发生率可达40%～80%，当肾脏肿瘤直径>4 cm时易产生临床症状，并可自发破裂出血，其为成人TSC最常见的死亡原因；其余死因包括癫痫持续状态及脏器功能衰竭，早期完成神经影像、肾脏超声、胸部CT等诊断评估并进行适当处理能防止严重的临床后果，从而延长病人生命。
 
目前神经影像学检查主要依靠CT和MRI，颅脑影像学主要表现为：皮质结节、白质移行异常、室管膜下巨细胞型星形细胞瘤、室管膜下结节等。对于癫痫患者要及时行影像学检查，以及时发现本病。
 
本病为遗传性疾病，外显性非常高，患病的亲代生产TSC子代的几率为50%，对已有一个患儿的家庭，即使父母做全面的临床和影像学检查无阳性发现，生产第二个TSC患儿的风险仍可达到2%，对于家系成员中有TSC患者的个体进行产前DNA检测是可以考虑的。目前治疗手段以对症治疗为主，控制癫痫发作，对病变位于重要部位引起癫痫发作难以控制者可考虑外科手术；智力发育障碍患者早期干预，进行康复治疗；皮肤损害可用电灼、激光、冷冻、手术或皮肤磨削等治疗。而需要更为有效的诊断及治疗隐匿的早期病例，还有赖于TSC基因与肿瘤性病变关系的进一步研究。