颊部黏膜肿块，是何原因？

1 病例报告
 
女，36 岁，已婚，因“右颊黏膜肿块3周”于6月19日入院。3周前发现右颊黏膜一小指甲大小肿块，无疼痛不适，肿块生长较快，自行应用抗生素（头孢类）5 d，无效，1周后肿块增至蛋黄大小，遂来院就诊，不同意病理活检。后继续自行应用抗生素（头孢类）1周，期间肿块迅速增至鸡蛋大小，累及右口角及右侧上、下唇，触痛明显，影响面容及进食，再次来诊，收入院。患者全身状况良好，既往健康，无家族病史。自述局部胀感明显，无明显自发痛，无局部麻木感。
 
专科查体：颜面不对称，右颊部肿胀明显，表面皮肤颜色稍红，皮温正常，病变累及右侧上、下唇；开口度基本正常；右颊黏膜6.0 cm×4.0 cm×4.0 cm大小肿块，黏膜表面无破溃；触诊肿块质软，结节状，与周围组织界限尚清，未侵犯颌骨，动度差，触痛（++），体位移动试验（-）。双颈及全身淋巴结未触及明显肿大。
 
初期彩超（6月1日）示右面颊部2.58 cm×0.89 cm 高低混合性回声，形态不规则，界限不清，其内以稍高回声为主，可见点条样彩色血流，考虑炎症病变可能性大。入院前彩超（6月15日）提示：右面颊部可见6.00 cm×4.00 cm×2.70 cm 非均匀液性暗区，其内可见点状回声流动，周边可见略高回声漂浮，无包膜，无界限，后方增强。颌面部增强CT（6月7日）提示：下颌体右侧可见一大小约2.85 cm×2.21 cm 软组织密度影，边缘清晰，密度均匀，平扫CT值约31 HU，增强扫描强化明显，CT值约162 HU，病灶周围骨质结构完整，双侧咽旁间隙清晰，双颈未见肿大淋巴结。右颊部占位性病变，良性可能性大。胸部正、侧位片及肝、胆、胰、脾超声均未见占位病变，其他术前检查无异常。
 
术前为明确诊断，于6月20日局麻下切取右颊黏膜病灶1.0 cm×0.5 cm大小组织，病理结果：软组织肉瘤，建议行免疫组化检查。考虑到患者病情进展迅速，在进行免疫组化的同时，于6月27日全麻下行“右颊部肉瘤扩大切除，右颈选择性淋巴清扫术（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ区），左股前外侧皮瓣游离移植修复术”。
 
术中在病灶边缘外1.5 cm 扩大切除，致右全颊及右侧部分上、下唇缺损，大小为9.0 cm×7.0 cm，术中切缘阴性。制备15.0 cm×7.0 cm 大小的一蒂二穿支左股前外侧皮瓣，按二穿支位置将皮瓣剖开为2个皮岛，分别修复颊部皮肤和黏膜侧缺损，同时修复右侧上、下唇缺损， 修复后左右面部形态基本对称（图1）。

标本肉眼观：病灶6.0 cm×4.0 cm×4.0 cm，暗红色，质软，呈结节状，剖面实性，中央有部分小液化灶，包膜不完整。镜下观：肿瘤细胞呈多形性，部分细胞胞体大，多边形，胞质内可见多数空泡，核圆形，可见核仁，部分细胞体积较小，核深染，可见核分裂。肿瘤细胞弥漫排列或呈假腺泡样结构，其间可见富含薄壁小血管的纤维组织条带。
 
肿瘤细胞PAS 染色（+）。免疫组化结果：Vimentin（+），Myoglobin（±），Desmin（-），CK（-），HMB45（-），Melanoma（-），Ki67 5%（+），CD68（+），CD34（+），CD31（+），S-100（-），SMA（-），CD3（-），CD20（-），CD30（-）（图2）。
病理诊断：腺泡样软组织肉瘤。右颈清扫各区淋巴结阴性。
 
2 结果
 
术后皮瓣完全成活，创口一期愈合，7月4日出院。出院后定期随访，右面颊部外形及功能恢复良好。术后1个月开始放疗，吸收剂量（DT）50 Gy/25 F/5W。术后随访16个月，无局部复发及远处转移。患者目前仍在随访中。
 
3 讨论
 
自首次报道ASPS以来，虽已经过60余年的病例积累，但因该病临床罕见，故对其的认识仍在不断深入。
 
3.1 临床表现及影像学特点
 
ASPS主要发生于肢端和躯干，头颈部以舌和眼眶多见。迄今为止，已报道的颊部ASPS共8 例，只有1 例发生在中国。在这些患者中，病灶仅发生于颊部软组织、未侵犯颌骨者4例。躯干和四肢的ASPS发病部位大多比较深在，故肿物被覆的皮肤通常无明显异常改变； 颊部ASPS 者偶见表面皮肤稍红，局部皮温无明显变化或仅有轻度增高，临床上可初步与炎症鉴别。
 
部分病变累及咬肌，患者在局部肿胀的同时，可表现出进行性开口受限，个别患者甚至可扪及波动感，这与下颌智牙冠周炎引起的间隙感染症状较为相似，需仔细鉴别。本病例早期也曾考虑间隙感染，但是没有相关血液检查结果支持。
 
ASPS患者颊侧黏膜通常无破溃、出血，但黏膜脆性增加；而部分宫颈ASPS患者会有明显的黏膜出血现象。由此可见，ASPS的临床表现多样化，这无疑给该病的诊断带来一定难度。
 
ASPS在临床上多表现为生长缓慢的无痛性肿块，发生于颊部者可早期伴发疼痛，尤其是累及下颌骨的病例。颊部ASPS的病史从2个月到2年不等，主要集中在3～9个月，进展较全身其他部位快。
 
本病例在无明显诱因下生长迅速，从发病到入院治疗只有3周余，却快速生长达6.0 cm×4.0 cm×4.0 cm大小，这是所有报道病例中进展最快的，反映出ASPS 的生长速度具有多样性。
 
ASPS富含血管，部分患者在专科检查及超声等检查上与血管畸形或血管瘤有许多相似之处，因此可能被误诊。累及骨质的ASPS可表现出骨皮质的膨胀性破坏，其在CT和MRI上具有一定的特征性表现，Aiken等认为：如果CT可见病灶外周对比增强以及中央坏死，或者在MRI的T1和T2加权上病灶内出现流空信号，则支持ASPS的诊断。
 
ASPS患者大多在确诊时已有远处转移，一方面是因其富含血管，这一特性导致肿瘤细胞极易播散入血并向远处转移；另一方面是由于肿瘤无特异性临床症状，确诊的患者通常病程较长，这也为肿瘤的全身扩散提供了时间。在所有报道的颊部ASPS 中，有3例在确诊时已经出现肺转移或全身多处转移，但病灶的转移与病程之间并无明确的线性关系。本病例初期即生长迅速，确诊时尚无远处转移，使得患者及时发现并手术治疗，这种临床表现也可能对预后有益。
 
ASPS主要的转移部位是肺（42%～65%），其次是脑和骨，也可累及淋巴结。此外，转移至胸壁、腹膜后腔、肝和脾者也有报道。该肿瘤也可能出现迟发性转移，1例患者在术后35年发生肺转移。因此，提醒我们对ASPS的患者要长期或终生随访。
 
3.2 组织学特点及来源
 
ASPS的大体所见通常为黄白色、圆形或分叶状的结节，质地较软，剖面灰白。该肿瘤镜下的形态变化多样，儿童通常表现为片状，成年患者多表现为器官样细胞巢，青年患者可见典型的腺泡样结构。HE染色显示：肿瘤由富含微血管的疏松纤维结缔组织条带分隔成大小各异、边界不规则的细胞巢，这些细胞巢内，形状各异的多角形细胞排列成腺泡样结构。其中，部分细胞巢内的细胞缺乏黏结力，中心可呈现液化坏死现象。
 
高倍镜下可见，单个肿瘤细胞呈椭圆形或多角形，细胞形态和大小不一，胞质内富含嗜酸性颗粒，呈偏心性排列的细胞核表现为圆形、规则、多孔样，其中含有空泡状染色质，且可见1~2个显著的核仁，核异形性较小，无明显的有丝分裂像。在电子显微镜下，ASPS细胞的胞质内富含典型、致密的棒状或多角形晶体，这种典型的晶体结构有助于ASPS的诊断。ASPS细胞内含有由肌动蛋白构成的PAS染色阳性的颗粒物质，以及耐淀粉糖化酶的胞质内容物。以往超过80%的病例中都有此特性，因此PAS染色阳性可作为ASPS的诊断指标之一。ASPS细胞的免疫组化评估标志物包括Vim、Des、MyoD1、S-100、HMB-45、MelanA、CD34、CD68、CD147、NSE、CEA、EMA、CgA、Syn、Ki-67（MIB-1）等，这些标志物在不同患者中的表现有所差别，但Vim、Des、MyoD1、CD34、CD68、CD147 大都呈阳性，S-100、HMB-45、Melan-A、NSE 大都呈阴性。
 
因此，如果肿瘤细胞内含有耐淀粉糖化酶的PAS 染色阳性颗粒，并且在电镜下能够观察到典型的晶体结构， 同时根据肿瘤类型设计相应的免疫组化染色是可以确诊的。本例患者在组织学染色下初步诊断为软组织肉瘤，结合免疫组化染色，最终确诊为腺泡样软组织肉瘤。由此可见，ASPS的确诊在很大程度上依赖于免疫组化。
 
ASPS的组织学来源尚不明确，目前认为其是一种肌源性肿瘤。研究显示，ASPS患者存在特定的染色体易位—der（17）t（x；17） （p11.2；q25）。X染色体的转录因子基因（TFE3）与17号染色体上功能未知的基因ASPL融合，产生一个ASPL-TFE3融合转录本，在肿瘤细胞壁上可检测到异常融合蛋白的表达，这在ASPS中具有高度的特异性。女性有2个X染色体表达，这可能是该病女性高发的原因。
 
3.3 治疗及预后
 
目前认为，该病最佳治疗方式是肿瘤的扩大、完整切除，术后配合相应的放、化疗及其他辅助治疗，也能取得一定的积极疗效。ASPS的局部治疗主要为边缘足够大的手术切除。Marker等指出，在手术过程中，需切除肿瘤边界外1.0～1.5 cm的健康组织。切缘阳性的患者，术后复发的风险较高，预后也较差。
 
对于重要部位的病变，为保证相应器官的功能及术后组织量而无法行肿瘤扩大切除时，辅助性放疗是控制残余病变的有效方法。Sherman等指出：常规放疗对ASPS患者是必需的，而化疗偶用于出现远处转移的患者，但疗效尚不确切。目前针对晚期ASPS患者的替代性治疗策略仍处于研究阶段。Azizi等证实，应用抗血管生成药物治疗ASPS是可行的。
 
近年来，对口服血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶强效抑制剂西地尼布（AZD2171）的研究较多，其能够阻碍新生血管的形成，引起肿瘤显著缩小，而且大规模的Ⅱ期临床研究初步证实西地尼布有显著活性和安全性，主要适用于有残余病变及远处转移的患者，Kummar等报道的疾病控制率在24周时高达84%，可见这种抗血管新生的方法很有临床应用前景 并有可能成为晚期ASPS的突破性疗法。由于ASPS是一类罕见的软组织肉瘤，目前各研究的样本量均十分有限，因此该病患者生存率的报道并不一致。
 
Memorial Sloan-Kettering 癌症中心报道的102例ASPS患者的5年生存率为60%，而Anderson肿瘤中心报道的70例患者5年生存率为88%，这是2个样本量稍大并且相对权威的研究报道。研究表明，肿瘤大小、发病年龄以及是否存在转移是ASPS预后的重要影响因素。在已报道的8例颊部ASPS中，存在肺部或全身转移的患者3例，年龄分别为23岁、29岁和54岁，这些患者的肿瘤直径均大于5 cm，分别在术后3个月、11个月和20个月死于呼吸窘迫、肿瘤局部复发及远处转移。
 
由此可见，肿瘤大小以及确诊时是否存在转移，在很大程度上决定了颊部ASPS的预后。这就要求我们对该病早发现、早确诊，并且早期行肿瘤扩大切除，同时配合术后放疗等辅助疗法，以取得较好的预后效果。