新型口服抗凝药的紧急逆转：Help Is on the Way.

作者：Stephan A. Mayer, MD(西奈山伊坎医学院)

对于神经学家和急诊科医生来说，最大的尴尬莫过于患者在接受新型口服抗凝药（NOAC）治疗的同时出现颅内出血。这一问题，直至现在，仍没有B级证据表明有效的药物可以紧急逆转直接因子Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂的抗凝作用。目前逆转华法林和其他维生素K拮抗剂主要是依赖4因子凝血酶原复合物。[1]而对于NOACs，我们连类似的“高招”也没有。在最近比较房颤患者不同类型抗凝的试验中，NOAC-相关颅内出血与45%~67%的死亡率相关。[2-4]由于没有证据来指导治疗决策，临床医生被迫在前线即兴发挥。新鲜冷冻血浆，3因子、4因子和激活的凝血酶原复合物PCCs，重组凝血因子VIIa和冷沉淀剂都被尝试过，单独使用或联合应用，只希望能为患者做点什么。这些却使治疗变得更加混乱，因为没有数据系统地评估这些治疗的潜在功效。

由Purrucker及其同事[5]发表在JAMA Neurology杂志上的文章对这些问题作了解释，并就NOAC逆转问题提供了重要见解。服用新型口服抗凝药急性卒中患者注册（RASUNOA）的研究人员着重观察卒中单元中的脑内出血（ICH），其NOAC相关硬脑膜下血肿发生频繁。3年来，38个卒中单元入组61例连续非创伤性NOAC-ICH患者，合计每个地点每隔一年约出现1例。虽然目前NOAC- ICH相对少见，但一旦正在研发的3种新型逆转药物可行，[6-8]未来这种疾病将更普遍。

RASUNOA最有价值的一个方面是作者通过前瞻性的收集成像数据和计算血肿体积可确定血肿扩张的频率。这使我们对凝血障碍出血进入大脑动力学有了深刻的理解。约90%的患者接受直接因子Xa抑制剂利伐沙班和阿哌沙班治疗，其他患者接受直接凝血酶抑制剂达比加群治疗。疾病发生至首次脑成像检测的平均时间为14小时，25%的患者在症状出现后超22个小时接受治疗。有自发性高血压ICH的患者会接受更早的治疗，通常在疾病发作6小时内。[9]这表明，与自发性高血压ICH造成的爆发性症状相比，NOAC-ICH的出血过程往往是渐变的和长期的，一个“渗出”类型的过程。维生素K拮抗剂相关ICH也有类似的现象：与非凝血障碍ICH相比，其血肿扩大风险较高，且出现的时间窗更长。Flibotte及其同事[9]发现，维生素K拮抗剂相关ICH患者的血肿扩大在入院后36小时或更长时间出现。临床护理的意义是紧急逆转颅内出血患者NOACs的方案不应仅局限于早期时间窗内出现血肿扩大的患者。基于这些数据，至少，NOAC逆转应适用于症状发生48小时内有血肿扩大的所有患者。

RASUNOA研究中，基线血肿体积平均24 mL，脑叶出血略多于深部出血。血肿扩大定义为ICH体积相对增加>33%或绝对体积增加>6 mL，尽管努力逆转抗凝作用，仍有38%的患者出现血肿扩大，其中约一半的患者（总体占比18%）还出现新发出血或脑室内出血显著增加。NOAC-ICH血肿扩大的频率与Brott及其同事[10]在1997年的一项重大研究中所报道的38%完全一致，这似乎非常令人惊讶。Brott等研究定义早期血肿扩大作为常规抗凝患者的临床症状。两者的关键区别在于，Brott等研究的患者均在疾病发作3小时内进行初始扫描。鉴于NOAC-ICH的长期出血过程，几乎可以肯定的是，如果这类人群在3小时内接受初始扫描，其随后血肿扩大的频率近乎100%。

目前有关逆转颅内出血患者抗凝作用的专家建议和当前指南由神经重症监护学会发布，建议利用4因子或活性PCCs对抗直接凝血酶和直接因子Xa抑制剂。[11]该推荐主要基于在健康志愿者中进行的研究，显示这些药物可以部分或完全逆转试管中的凝血异常。[12,13]目前没有评估NOAC-ICH患者利用PCCs进行临床止血的研究，因此，该推荐等级较弱，且基于低质量水平的证据。虽然重组凝血因子VIIa也可以逆转这些凝血参数，但由于其血栓栓塞风险太高而一般不推荐使用。[11]

在这项RASUNOA研究中，57%的患者接受一种PCC治疗。与不接受PCC治疗的患者相比，这些患者的临床缺损更严重，深层出血更常见，服用NOAC的时间更近。两组患者在血肿扩大频率和临床结局方面没有差异，在被视为一个群体时发现，PCC治疗患者最终在后续的计算机断层扫描中有显著更多的出血（较基线时）。作者总结道，由于研究样本量较小和潜在的混杂因素，因此不能得出任何有关临床PCC治疗可有效逆转NOAC的结论。确实，初步回报看似不怎么有希望。

颅内出血的担心给房颤患者接受NOAC治疗的热情浇了一盆冷水，并引发一场研发解毒剂或逆转药物的激烈尝试。幸运的是，这些尝试是成功的，至少对于达比加群来说可能是有帮助的。Idarucizumab，一种抗体片段，已被证明可在几分钟内有效逆转达比加群-治疗患者的凝血异常，并产生临床止血作用。Idarucizumab作为一种突破治疗通过了美国食品和药物管理局的批准。[6]Andexanet alpha可抵消Xa抑制剂的抗凝作用，[7]aripazine是一种合成分子[8]，可使各种各样的抗凝剂失去活性，包括未分馏肝素和低分子肝素、直接因子Xa和凝血酶抑制剂，这两种药物都在研发中，希望能在不久的将来获得批准。

与此同时，当我们在急诊科面临NOAC-ICH时该做些什么？虽然目前我们的选择有限，但我们会继续做一些和任何有益于患者的事情。

参考文献：

1.Sarode R, MillingTJ Jr, Refaai MA, etal. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013;128(11):1234-1243.

2.Held C, Hylek EM, AlexanderJH, et al. Clinical outcomes and management associated with major bleeding in patients with atrial fibrillation treated with apixaban or warfarin: insights from the ARISTOTLE trial. EurHeartJ. 2015;36(20):1264-1272.

3.Hankey GJ, Stevens SR, Piccini JP, et al; ROCKET AF Steering Committee and Investigators.

Intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation anticoagulated with warfarin or rivaroxaban: the Rivaroxaban Once Daily, Oral,

Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation. Stroke. 2014;45 (5):1304-1312.

4.Hart RG, Diener H-C, Yang S, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran: the RE-LYtrial. Stroke. 2012;43(6):1511-151 .

5.Purrucker JC, Haas K, RizosT, etal. Early clinical and radiological course, management, and outcome of intracerebral hemorrhage related to new oral anticoagulants [published online December 14, 2015]. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2015 .3682.

6.PollackCVJr, Reilly PA, EikelboomJ, etal. Idarucizumabfordabigatran reversal. NEnglJMed. 2015;373(6):511-520.

7.Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors ofcoagulation factor Xa. NatMed. 2013;19(4):446-451.

8.Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. NEnglJMed. 2014;371(22):2141-2142.

9.Flibotte JJ, Hagan N, O'Donnell J, Greenberg SM, Rosand J. Warfarin, hematoma expansion, and outcome of intracerebral hemorrhage. Neurology. 2004;63(6):1059-1064.

10.BrottT, Broderick J, Kothari R, etal. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke. 1997;28(1):1-5.

11.Frontera JA, Lewin JJ, Rabinstein AA, et al. Reversal of antithrombotics in intracranial hemorrhage: an evidence-based guideline. NeurocritCare. In press.

12.Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, BullerHR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossoverstudy in healthy subjects. Circulation. 2011;124(14):1573-1579.

13.Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. ThrombHaemost. 2012;108(2):217-224.

医脉通编译自：Emergency Reversal of Novel Oral Anticoagulants: Help Is on the Way.JAMA Neurol 2016 Feb 1;73(2):155-6 PMID:26659131