AJP：妊娠期吸烟显著升高后代精神分裂症风险

主要发现：

调整母亲年龄、出生地及父母精神障碍等一系列因素后，妊娠期暴露于尼古丁可显著升高子代罹患精神分裂症的风险，尤其是重度暴露者；

本项研究首次基于客观生物标记物（体内尼古丁代谢产物）明确了产妇吸烟与后代精神分裂症风险的相关性。

西方国家妊娠期吸烟的女性比例达12-25%之多，已上升为一个重大的公共卫生课题。烟草中的尼古丁可轻松透过胎盘进入胎儿血流，其浓度甚至超过母亲自身，进而导致后代发生一系列负性健康转归及神经发育异常。与此同时，母孕期吸烟对后代罹患精神分裂症风险的影响并不明确，相关研究证据存在冲突，且大部分存在显著的方法学缺陷。

一项5月24日在线发表于《美国精神病学杂志》的研究中，来自美国哥伦比亚Mailman公卫学院的研究者开展了一项基于人群的巢式病例对照研究，即芬兰精神分裂症产前研究，旨在探讨母亲的尼古丁暴露情况与后代罹患精神分裂症风险的相关性。研究针对芬兰1983-1998年间出生的所有存活个体，并纳入了977名精神分裂症后代及出生日期、性别及居住地匹配的对照，两组比例为1:1。母亲的尼古丁暴露情况基于前瞻性测定的孕早期及孕中期血清可替宁（cotinine）水平加以评估，这些血清样本储存于芬兰国家卫生福利研究所的生物样本库。

可替宁是尼古丁的主要初级代谢产物，即尼古丁在体内经CYP2A6代谢后的产物。由于其半衰期较长（3~4d）且较稳定，因此成为评估吸烟者和被动吸烟者吸烟量的主要生物标志。数据分析时，研究者使用了三个协变量模型，除均纳入母亲年龄及出生地外，还分别采用母亲精神分裂症、母亲所有精神障碍及父母所有精神障碍作为协变量，以消除上述因素对结果的影响。

研究结果

病例及对照组的平均年龄均为22.3岁（SD=2.2）。病例组母亲孕期可替宁平均水平为35.9ng/ml（SD=92.9），对照组母亲孕期可替宁平均水平为23.1ng/ml（SD=61.1）。

（Solja Niemelä, et al. 2016）

▲ 回归分析显示，未调整相关协变量时，孕妇可替宁水平与后代罹患精神分裂症风险显著相关（OR=2.69，95%CI=1.54-4.69，P＜0.0001）。调整母亲年龄、出生地及父母精神障碍因素（Model 3）后，二者关联性更强，OR=3.41（95%CI=1.86-6.24，P≤0.0001）。

▲ 类别分析显示，调整模型3中的协变量后，重度尼古丁暴露（可替宁水平＞50ng/ml，病例组n=197，对照组n=144）均与后代精神分裂症相关（OR=1.38，95%CI=1.05-1.82，P=0.02）。调整模型1中的协变量后，中度尼古丁暴露（可替宁水平20-50ng/ml，病例组n=29，对照组n=20）也与后代精神分裂症相关。

▲ 研究发现孕期低体重与后代精神分裂症之间无关联，提示并非是吸烟导致的低体重介导了其对后代精神分裂症风险的作用。

▲ 作为整体事件，母亲吸烟也与后代精神分裂症有关：病例组母亲中21%自我报告吸烟，而对照组仅有15.8%（P＜0.01）。

讨论

此研究显示，产妇尼古丁暴露与后代罹患精神分裂症风险显著相关，且中至重度尼古丁暴露可升高后代罹患该病的风险。此外未发现孕妇低体重与后代精神分裂症风险之间存在关联，也未得到父母精神分裂症或其他精神疾病史对尼古丁暴露效应值存在影响的证据。这是首项基于生物标记物研究胎儿尼古丁暴露与精神分裂症关联的研究。

该结果与此前理论一致。吸烟母亲的后代可出现精神运动性迟缓、注意力缺失、言语学习及图形记忆受损、IQ降低。较低IQ及其他神经认知功能改变已被证实与精神分裂症相关。研究已发现产前尼古丁暴露可导致胎儿脑抑制神经元发育异常，这是引起精神分裂症的主要病理生理机制。尼古丁与神经元烟碱样乙酰胆碱受体结合，可对胎儿的脑发育造成影响。另外，孕期尼古丁暴露可降低胎儿全脑及特定区域的细胞数量，诱导神经递质系统失调及神经形态改变。人类研究还发现，产前吸烟与后代脑结构变化有关，包括皮质变薄及胼胝体体积减少，这些脑异常与精神分裂症也存在关联。尼古丁还会影响子宫胎盘灌注、降低氧气供应，从而引起胎儿缺氧。

通过以上多条生物途径，妊娠期尼古丁暴露升高了后代精神分裂症的罹患风险。此研究结果若经复制证实，可能具有深远意义，通过控制孕妇的吸烟频率降低精神分裂症的发病率，可对公共健康产生重要的影响。未来研究应进一步排除潜在的混杂因素，并可将研究范围推及双相障碍、孤独症及其他精神疾病。

文献索引：Niemelä S, et al. Prenatal Nicotine Exposure and Risk of Schizophrenia Among Offspring in a National Birth Cohort. Am J Psychiatry. 2016 May 24:appiajp201615060800.